Добро пожаловать в мир экзоферментов CD38 и CD157: от гена до иммунотерапии

13 сентября 2018 года ВГМУ им. Н.Н. Бурденко посетил профессор Фабио Малавази - руководитель лаборатории иммуногенетики Центра экспериментальных и клинических исследований медицинского факультета Университета Турина. Визит итальянского коллеги состоялся в рамках действующего соглашения о сотрудничестве по научным исследованиям между ВГМУ им. Н.Н. Бурденко и университетом Турина. 

На круглом столе при модерировании ректора, профессора И.Э. Есауленко прозвучала взаимная заинтересованность в дальнейшем развитии научного сотрудничества. Проректор по НИД проф. А.В. Будневский отметил важность и необходимость проведения совместных исследований в области иммуногенетики на базе НИИ ЭБМ нашего университета, открывающих новое окно возможностей фундаментальных проектов с дальнейшим использованием полученных результатов в плоскости практического здравоохранения. В свою очередь, профессор Ф. Малавази высказал благодарность за приглашение в Воронеж и проинформировал о желании ректора университета Турина, профессора Джанмария Федерико Айани (Gianmaria Federico Ajani) посетить наш университет в рамках развития дальнейшего научного сотрудничества.

Профессор Ф. Малавази сделал доклад на тему: "Моноклональные антитела в терапии множественной миеломы человека", в котором отразились итоги 25-летнего поиска автором молекулярных мишеней и «волшебных пуль», согласно Паулю Эрлиху, к ним в образе специфичных глобулинов. 

Лекцию посетили представители практического здравоохранения Воронежа, профессорско-преподавательского состава ВГМУ им. Н.Н. Бурденко, научные работники, аспиранты, ординаторы и студенты - активисты СНО. Без тени сомнения все, кому посчастливилось прикоснуться к миру экзоферментов, оказались в незабываемом микроокружении научных достижений, щедро распространяющих свою позитивную индукцию к познанию сокровенных молекулярных механизмов онкогенеза.

Молекулярный разговор: настоящее и будущее экзоферментов

Без преувеличения, стиль изложения столь сложного материала профессором Ф. Малавази покорил всех пришедших на лекцию, в т.ч. гематологов, иммунологов, онкологов, патологоанатомов, терапевтов, акушеров-гинекологов, хирургов, гистологов и др. специалистов, вызвав оживленную дискуссию. Постоянно возникающие вопросы в научной аудитории не заканчивались, но ответы профессора, наряду с глубиной, обладали ясностью и конкретикой, расширяя наши представления о практическом использовании молекулярно-генетических данных о CD38 и СD157. Осветив исторические вехи развития терапии миеломной болезни моноклональными антителами, профессор Фабио Малавази предоставил современные взгляды на организацию ниш стволовых клеток в красном костном мозге в норме и при онкопатологии. Многогранные свойства моноклональных антител к кластеру дифференцировки CD38 основаны на ферментативных функциях, реализуемых экзоэнзимами CD38 и CD157. Презентованная информация по взаимодействию между экзоферментами, их субстратами и молекулярными продуктами содержала основные варианты моделей миеломной болезни человека.

Доклад профессора Ф. Малавази незаметно связывал в единое целое фундаментальные истоки формирования заболевания, молекулярные механизмы реализации селективного ответа, закономерности экспрессии определенных рецепторов на лейкоцитах с теми событиями, которые разворачиваются in vivo под влиянием таргетного влияния моноклональных антител. Совершенно новыми оказались сведения о формировании особых качественных свойств перицеллюлярного пространства вокруг плазматических клеток при секреции микровезикул с цитокинами, хемокинами, нуклеиновыми кислотами, факторами роста и формировании ферментативного гало. Проведенный анализ активности экспрессии генов при патогенезе миеломной болезни показал важные особенности у пациентов под влиянием иммунотерапии моноклональными антителами. Кроме того, Фабио Малавази предоставил уникальные данные относительно участия экзофермента CD38 в определении состояния иммунологически контрольных точек: PD-1 и его лиганда PD-L1.

Важные проблемы, поставленные профессором к будущим исследованиям, касались нескольких аспектов развития иммуногенетики. Во-первых, насколько анти-CD38 моноклональные антитела активны на разных этапах лечения. Во-вторых, в какой степени они способны интегрироваться в механизмы иммунного уклонения плазматических клеток множественной миеломы. В-третьих, какова вероятность предсказания резистентности опухоли к проводимой моноклональной терапии. Конечно же, ответы на эти вопросы могут занять еще длительное время, но каждый шаг будет сопровождаться улучшением качества иммунотерапии, эру которой предсказал нобелевский лауреат Пауль Эрлих более 140 лет назад. И сегодня его слова начинают сбываться на наших глазах.

НИИ экспериментальной биологии и медицины: в ногу со временем

Общий научный проект университета Турина с НИИ ЭБМ ВГМУ им. Н.Н. Бурденко посвящен иммуногенетическим аспектам биологии тучных клеток как перспективных диагностических и фармакологических мишеней специфического тканевого микроокружения в норме и патологии. Название проекта: "Экспрессия экзоферментов CD38 и CD157 клетками специфического тканевого микроокружения в норме и патологии". Впервые в мировой практике начато исследование CD38 в тучных клетках различных органов в норме и патологии, а также цитологических особенностей локализации экзоэнзима CD157. В лаборатории молекулярной морфологии и иммуногистохимии показана принципиальная возможность оценки экспрессии экзоферментов на лейкоцитах, выделенных методом жидкостной цитологии. Предварительные результаты свидетельствуют о значительной информативности анализа экспрессии CD38 и CD157 в экспериментальных и клинических работах, в т.ч., в диагностике и оценке эффективности терапии некоторых социально значимых заболеваний.

Предпосылки международного сотрудничества в области иммуногенетики

Знакомство с профессором Ф. Малавази состоялось в прошлом году в Красноярском государственном медицинским университете им. Войно-Ясенецкого в ходе международной конференции, на которую научные сотрудники нашего университета были приглашены ректором профессором Артюховым И.П. и проректором по инновационному развитию и международной деятельности, руководителем НИИ молекулярной медицины и патобиохимии профессором Салминой А.Б. 

Проводимые исследования на базе НИИ ЭБМ в области специфического тканевого микроокружения заинтересовали профессора Ф. Малавази, прежде всего, вопросы молекулярной морфологии и секреторной деятельности тучных клеток. В результате по приглашению Университета Турина 14 марта 2018 г. директор НИИ ЭБМ Атякшин Д.А. провел семинар в лаборатории иммуногенетики на тему: «Тучные клетки как полифункциональный компонент специфического тканевого микроокружения и терапевтическая мишень: новый взгляд на старые клетки», в который вошли как результаты собственных исследований, так и новейшие экспериментальные данные других лабораторий. В ходе семинара был сформулирован и согласован общий научный проект НИИ ЭБМ с лабораторией иммуногенетики, посвященный исследованию экзоферментов в тучных клетках.

Знакомьтесь: профессор иммуногенетики Фабио Малавази

Профессор Фабио Малавази является ведущим мировым экспертом в области биологии CD38, экспертом мирового уровня по иммунологии, изобретателем многочисленных патентов и членом редакционных коллегий многочисленных научных журналов. Индекс Хирша профессора Ф. Малавази по сведениям библиографической и реферативной базы данных «Scopus» приближается к 60. Опыт его работы связан с реализацией крупных проектов в различных зарубежных институтах, включая медицинский комплекс Майнт-Синай в Нью-Йорке (США), Базельский институт Иммунологии (Швейцария), Мемориальный онкологический центр им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке (США). Как руководитель лаборатории иммуногенетики университета Турина профессор Ф.Малавази развил биотехнологическое производство моноклональных и поликлональных антител с надлежащей процедурой очистки для дальнейшего использования в клинической практике.

Профессор Ф. Малавази сделал открытие, что CD157 и CD38 имеют двойные функции: экзоэнзима и сигнального мембранного рецептора. Обе важнейшие и эволюционно древние функции имеют прямое отношение к молекулярным физиологическим и патологическим реакциям клеток человека. В настоящее время профессор Ф. Малавази работает по трем направлениям: 
1). Поиск новых членов семейства ADP-рибозилциклазы / NAD-аз, оценка их таксономического распределения и раскрытие их эволюционной истории; 
2). Определение неферментативной роли CD157 в качестве регулятора клеточной миграции и клеточно-внеклеточных взаимодействий в тканевом микроокружении в отдельных физиологических и патологических процессах; 
3). Поиск и открытие нового экзофермента, интегрированного с CD38, CD203a и CD73, ответственного за формирование молекулярных экстрацеллюлярных механизмов уклонения опухолевыми клетками от иммунного ответа хозяина.

Благодарность

Сердечная благодарность выражается профессору Е.В. Еньковой за большой личный вклад в организации визита профессора Ф. Малавази, создание комфортабельных условий его пребывания в Воронеже и М.А. Кузнецовой за профессиональную подготовку приглашений и пакета надлежащих документов.

Директор НИИ экспериментальной биологии и медицины Д.А.Атякшин